Quel heurt est-il ?

Published on 14 juin 2017 |

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[Perturbateurs] Quand la dose ne fait plus le poison (3/6)

Par Lucie Gillot.

Venons-en à présent à ce qui nous occupe : le casse-tête que représentent les PE pour les évaluateurs du risque. Premier élément de difficulté, l’existence dans certains cas de courbes dose-réponse dites « non monotones ». Classiquement, l’évaluation du risque repose sur l’établissement d’une Dose Journalière Tolérable (DJT) ou Admissible (DJA) en dessous de laquelle on considère qu’il n’y a pas ou peu d’effet (voir encadré : « Quelques principes de toxicologie réglementaire »). « Ce système suppose que la relation entre la dose administrée et l’intensité de l’effet observé va toujours dans le même sens : plus forte est la dose, plus grand est l’effet » indique Catherine Viguié. Lorsque l’on schématise la relation entre dose et effet, on obtient généralement une droite ou une courbe dite en S, qui croit à mesure que la dose augmente. Cette relation est dite monotone. Mais dans certains cas, les courbes peuvent avoir l’allure d’un U ou d’un J. Cela signifie que « l’effet maximal n’est pas nécessairement obtenu avec les doses les plus fortes. Ce phénomène appelé dose-réponse non monotone est connu et décrit depuis longtemps en pharmacologie. Il n’est pas spécifique aux PE, mais est décrit pour certains d’entre eux » révèle-t-elle.

Cette caractéristique vient bousculer un paradigme jusqu’alors important en toxicologie, le précepte de Paracelse (« la dose fait le poison »), en vertu duquel la dose est un prédicateur important de l’effet.  Ainsi, la toxicologie réglementaire n’a pas été pensée pour évaluer des substances avec ce profil de courbe. L’approche consiste souvent à administrer de fortes doses aux animaux, de l’ordre de plusieurs milligrammes, puis à les diminuer progressivement. « Cela veut dire que l’on a tendance à ne pas regarder dans le détail ce qu’il se passe à des faibles doses et à le prédire à partir de ce que l’on observe à des doses élevées », explique Rémy Slama, épidémiologiste à l’Inserm, président du conseil scientifique du Programme National de Recherche sur les Perturbateurs Endocriniens (PNRPE).

Or, dans le cas où la courbe dose-réponse a l’allure d’un U ou d’un J, les effets à faibles doses peuvent être plus marqués que les effets à des doses moyennes. Ou bien l’effet est sous-évalué, ou bien « même s’il se passe quelque chose, les protocoles habituels de toxicologie réglementaire ne permettront pas de mettre automatiquement en évidence ces effets » reconnaît Gérard Pascal, toxicologue, ancien président du comité scientifique de l’Afssa.

Et quand ce n’est plus la durée mais le moment d’exposition qui pose question.

Deuxième élément problématique, l’existence d’une fenêtre d’exposition, donc d’une sensibilité variable en fonction des âges de la vie, vient remettre en cause la notion même de DJA. « Quand on détermine la DJT ou la DJA d’une substance, on le fait sur la base d’une exposition qui vaudrait pour la totalité de la vie », explique à propos du bisphénol A (BPA) Jean-Pierre Cravedi, directeur de recherche Inra (Toxalim) et expert auprès de l’Anses, dans un entretien publié en 20121. « Il ne s’agit donc pas de la concentration au-delà de laquelle le consommateur met sa vie en jeu s’il est exposé un jour donné, mais la concentration au-delà de laquelle il pourrait y avoir un effet nocif s’il était exposé durant sa vie entière ». A partir du moment où ce n’est pas la durée mais le moment d’exposition qui importe, par exemple in utero, la « notion d’exposition tout au long de la vie n’est plus applicable ».

Cette question de la « fenêtre d’exposition » et de l’exposition in utero pose une troisième difficulté : comment mettre en évidence les effets adverses lorsque ceux-ci surviennent des années après ? Reprenons le BPA. Ce dernier est suspecté d’augmenter l’incidence de certains cancers hormonodépendants à l’âge adulte, lorsque l’exposition a lieu in utero. Reste qu’il est extrêmement difficile de démontrer un tel phénomène chez l’Homme. Outre le fait qu’il y a un décalage important entre « la période critique d’exposition et l’effet observé, surtout sur les cancers du sein ou de la prostate », Jean-Pierre Cravedi souligne que, à aucun moment, « n’ont été imaginés des protocoles qui combineraient dans une même étude des effets sur la reproduction et sur le développement d’une part, et d’autre part des effets sur le cancer. Cela demande des expérimentations complexes et très lourdes.»

  1. « Le BPA révèle les limites du système d’évaluation et de gestion de risque », 13 mars 2012. http://www.agrobiosciences.org/article.php3?id_article=3331




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